肿瘤免疫公司ALX Oncology Holdings(ALXO)

ALX Oncology是一家临床阶段的肿瘤免疫公司,致力于通过开发可阻断CD47检查点途径并桥接先天性和适应性免疫系统的疗法来帮助患者对抗癌症。 主要候选药物ALX148是结合高亲和力CD47结合结构域和灭活的专有Fc结构域的下一代CD47阻断治疗剂。已经开发出一种新的CD47阻断方法,旨在最大程度地提高临床活性并降低毒性。由于健康的血细胞也表达CD47,因此这些竞争性治疗方法可导致体内血细胞数量减少,从而导致贫血,血小板减少和中性粒细胞减少症,对患者可能构成危险,并可能限制将这些药物与其他抗癌药。

图片来源于:ALX Oncology官网

ALX148 Structure(图片来源于官网)

肿瘤通过上调CD47(一种自我标记)来逃避免疫系统的破坏,CD47是一种自我标记,在癌症中起髓样免疫检查点的作用。通过阻断CD47-SIRPα途径,可能增强针对癌症的先天性和适应性免疫。

图片来源于:ALX Oncology官网

ALX Oncology的融合蛋白经过工程改造,可以以比天然SIRPα更大的亲和力结合CD47。ALX148是一种静脉注射的融合蛋白,包含两个与人免疫球蛋白的非活性Fc区相连的SIRPα的工程化高亲和力CD47结合域。ALX148以高亲和力结合CD47,并抑制CD47-SIRPα信号通路。将ALX148的Fc区改造成对Fcγ受体无活性,从而最大程度降低了其他CD47受体阻滞剂对血液的毒性。在临床前模型中,ALX148通过Fc依赖性和独立机制阻断CD47并增强检查点抑制剂和抗癌靶向抗体的活性。因此,ALX148可桥接先天免疫和适应性免疫,从而激活多种针对肿瘤的免疫细胞。图片来源于:ALX Oncology官网

2020年6月12日在第25届欧洲血液协会年会上公布ALX148联合利妥昔单抗治疗复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的1期临床初步研究结果。

图片来源于:ALX Oncology官网

ALX148与利妥昔单抗的标准治疗方案联合耐受性良好,未达到最大耐受剂量。最大给药剂量为15 mg/kg QW(摩尔当量,相当于抗体30 mg/kg QW),在评估的整个暴露范围内均未观察到依赖于暴露的血细胞减少症。

ALX148 10 mg/kg加利妥昔单抗(n=22):在所有受试者中,观察到总体客观缓解率(ORR)为40.9%,中位无进展生存期(mPFS)为7.4个月。在患有侵袭性NHL(n=15)的患者中,观察到ORR为33.3%,中位反应持续时间(mDOR)为5.6个月。NHL惰性(n = 7)患者的ORR为57.1%,未达到mDOR。3例患者完全缓解。

ALX148 15mg/kg加利妥昔单抗(n = 11):在所有受试者中,观察到ORR为54.6%,未达到mPFS。患有侵袭性NHL(n = 7)的患者,ORR为42.9%,未达到mDOR。NHL惰性(n = 4)患者的ORR为75%,未达到mDOR。两名患者完全缓解。

ALX148在10 mg/kg和15 mg/kg QW时表现出线性药代动力学,在两种剂量水平下联合利妥昔单抗均具有接近完全的外周CD47靶标占有率。未观察到依赖于暴露的血细胞减少症,并且在接受大量NHL预处理的较高剂量人群中观察到更高的缓解率。

图片来源于:ALX Oncology官网

其他在开发CD47生物药的公司有:Arch Therapeutics, Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences (49亿美元收购Forty Seven), I-Mab(天境生物), Novimmune, OSE Immunotherapeutics, Seattle Genetics, Surface Oncology和Trillium Therapeutics等。

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