LLY 礼来：更新Verzenio® (abemaciclib)第3期monarchE临床试验数据

标的公司：Eli Lilly and Company. （NASDAQ：LLY）

礼来公司（LLY）今天宣布了3期monarchE试验的最新数据，该试验评估了Verzenio®（abemaciclib）与标准辅助内分泌疗法（ET）联合用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)、淋巴结阳性、高危早期乳腺癌(EBC)。这些数据在今天的ESMO虚拟全体会议上公布，同时发表在肿瘤学年鉴上。

monarchE达到了其主要终点，即与单独接受ET治疗的患者相比，接受Verzenio加ET辅助治疗的意向治疗(ITT)人群的侵袭性无病生存期(IDFS)有统计学显著改善。与专家指南一致，IDFS被定义为乳腺癌复发、任何新癌症发展或死亡之前的时间长度。该结果在《临床肿瘤学杂志》上发表。

该试验包括具有HR+HER2-、淋巴结阳性EBC的女性和男性，根据临床和病理特征预计他们具有高疾病复发风险(N=5,637)。患者被分配到两个队列中。队列1招募了≥4个阳性腋窝淋巴结(ALN)或1-3个阳性ALN和3级疾病或肿瘤大小≥5cm的患者。队列2招募了具有1-3个阳性ALN且集中确定的Ki-67评分≥20%（在研究中定义为“Ki-67高”）的患者。Ki-67是细胞增殖的标志物。Ki-67评分也在具有合适样本的队列1患者中集中确定，但Ki-67测定不是该队列所必需的。ITT人群包括队列1和队列2。

今天的介绍和出版论文中的数据包括反映中位随访27个月的更新结果。在更新的分析中，Verzenio对IDFS和远处无复发生存(DRFS)的获益仍然存在。三年时，IDFS和DRFS的绝对改善率分别为5.4%和4.2%。此外，还对每年的IDFS和DRFS风险比(HR)估计进行了探索性分段分析，发现IDFS效应大小随时间增加：从第一年（0-1年HR=0.80，95%CI：0.59，1.03)到第二年（1-2年HR=0.68，95%CI：0.52，0.87），并在两年研究治疗期后得到加强（2+年HR=0.60，95%CI：0.40，0.86）。同样，DRFSHR估计值从第一年（0-1年HR=0.73，95%CI：0.52，0.99）到第二年（1-2年HR=0.68，95%CI：0.51，0.88）增强，并持续存在超过两年的研究治疗期（2+年HR=0.69，95%CI：0.45，1.03）。还分析了Ki-67评分对Verzenio预后和获益可能性的影响。正如预期的那样，在具有高危临床和病理特征的患者中，≥20%的高Ki-67评分预示着复发风险增加。然而，无论具有高风险临床和病理特征的患者的Ki-67评分低(<20%)还是高(≥20%)，Verzenio在降低复发风险方面均具有一致的益处。现在90%的患者已经完成了两年的治疗期或提前停药，安全性数据已经成熟，并且与Verzenio的已知特征保持一致。将继续跟踪MonarchE中的所有患者，以评估总体生存率和其他终点。总体生存数据尚不成熟。

monarchE的不良反应与Verzenio的已知安全性一致。与单独使用ET相比，Verzenio联合ET观察到的≥3级不良事件(AE)和严重不良事件的发生率更高（分别为50%对16%和15%对9%）。最常见的AE是Verzenio联合ET臂的腹泻、中性粒细胞减少和疲劳，以及单独ET臂的关节痛、潮热和疲劳。

monarchE Study临床试验

monarchE 是一项全球性、随机、开放标签、两队列、多中心3期研究，研究对象为HR+HER2-、淋巴结阳性、切除EBC的成年女性和男性，其临床和病理特征预计为疾病复发高风险。共有5,637名患者随机(1:1)接受为期两年的Verzenio 150mg每天两次，外加医生选择的标准内分泌治疗，或单独的标准内分泌治疗。按照临床医生的建议，两个治疗组的患者都被指示继续接受辅助内分泌治疗长达5-10年。队列1招募了≥4个阳性腋窝淋巴结(ALN)或1-3个阳性ALN和3级疾病或肿瘤大小≥5cm的患者。队列2招募了1-3名ALN阳性且集中确定的Ki-67评分≥20%的患者。主要终点是ITT人群中的IDFS（队列1和2）。次要终点是Ki-67评分高的患者（ITT人群和队列1人群中）的IDFS、DRFS、总生存期和安全性。

关于早期乳腺癌和复发风险

据估计，90%的乳腺癌都是在早期发现的。尽管HR+HER2-EBC的预后通常是阳性的，但20%的患者将经历可能复发至无法治愈的转移性疾病。在诊断后的最初2到3年内，复发风险最大，特别是在淋巴结阳性、高风险EBC的患者中。与高复发风险相关的因素包括：淋巴结阳性、肿瘤较大（≥5cm）、高肿瘤分级（3级）和高细胞增殖率[Ki-67评分（≥20%）]。

淋巴结阳性意味着在腋窝区域的淋巴结中发现了来自乳房肿瘤的癌细胞。虽然乳腺癌是通过手术切除的，但淋巴结中癌细胞的存在意味着癌症复发和扩散的可能性更高。

关于Verzenio®(abemaciclib)

Verzenio® abemaciclib是一种靶向治疗，称为CDK4/6抑制剂。Verzenio是一种非化疗口服片剂。Verzenio在细胞内起作用以阻断CDK4/6活性并帮助阻止癌细胞的生长，导致癌细胞最终死亡（基于临床前研究）。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6通过与细胞周期蛋白D结合而被激活。在雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌细胞系中，细胞周期蛋白D1和CDK4/6促进成视网膜细胞瘤蛋白(Rb)的磷酸化、细胞周期进程和细胞增殖。

在体外，持续暴露于Verzenio会抑制Rb磷酸化并阻止细胞周期从G1期进入S期，从而导致衰老和细胞凋亡（细胞死亡）。在临床前，Verzenio每天不间断给药，可减少肿瘤大小。抑制健康细胞中的CDK4/6会导致副作用，其中一些可能很严重。临床证据还表明Verzenio可以穿过血脑屏障。在包括乳腺癌在内的晚期癌症患者中，脑脊液中Verzenio及其活性代谢物（M2和M20）的浓度与未结合的血浆浓度相当。

Verzenio是礼来公司的第一种固体口服剂型，采用更快、更有效的连续制造工艺制造。连续制造是制药行业中一种新型的先进制造方式，礼来是最早使用该技术的公司之一。

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