礼来:公布pirtobrutinib的1/2期BRUIN试验数据

标的公司:Eli Lilly and Company (NASDAQ:LLY

礼来公司 (LLY) 的研发集团Loxo Oncology今天公布了pirtobrutinib治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)的全球1/2期BRUIN临床试验的最新临床数据。Pirtobrutinib是一种研究性、高选择性、非共价(可逆)Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。这些数据在2021年美国血液学会(ASH)年会(摘要391和381)上发表。

重要数据更新

截至2021年7月16日,共有618名患者参加了该研究,其中296名CLL/SLL患者,134名MCL患者,188名其他B细胞恶性肿瘤患者。ASH上提供的疗效数据基于研究者的反应评估。如果患者至少进行了一次基线后反应评估,或者如果他们在第一次基线后反应评估之前停止治疗,则认为患者可进行疗效评估。

慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)

在入选的296名CLL/SLL患者中,261名之前接受过BTK抑制剂治疗,亦纳入本次分析。既往治疗线数的中位数为3,100%接受过BTK抑制剂,88%接受过抗CD20抗体治疗,79%接受过化疗,41%接受过venetoclax治疗,20%接受过PI3K抑制剂治疗,6%接受过CAR-T治疗,2%接受过干细胞移植。

在252名可评估疗效的患者中,171名有反应,包括2名完全缓解(CR)、137名部分缓解(PR)、32名部分缓解伴持续淋巴细胞增多(PR-L)和62名疾病稳定(SD),总体反应率(ORR)为68%(95%CI:62-74)。随着时间的推移,反应持续加深,对于那些随访12个月或更长时间的患者,ORR升至73%(88/119),并且与先前BTK停用的原因、先前治疗的类型或数量或BTKC481或PCLG2突变状态无关。

Pirtobrutinib证明具有持久活性的证据,在接受过至少一种先前BTK抑制剂治疗的患者中尚未达到中位无进展生存期(PFS)(95%置信区间的下限为17.0个月,先前治疗线数的中位数为3)。在至少接受过BTK抑制剂和BCL2抑制剂(先前治疗线数中位数为5)的患者中,估计的中位PFS为18个月,尽管由于进展患者的比例很小,这些数据仍然不成熟和不稳定。截至数据截止,74%(194/261)的BTK预治疗患者仍在使用pirtobrutinib。所有BTK预治疗患者的中位随访时间为9.4个月(范围0.3-27.4个月)。

在对先前接受BTK抑制剂治疗的患者进行的一项探索性分析中,使用pirtobrutinib的PFS在BTK C481突变型和BTK C481野生型CLL和SLL患者中相似。

套细胞淋巴瘤(MCL)

134名MCL患者中位治疗线数为三,其中90%接受过BTK抑制剂治疗、97%抗CD20抗体、91%化疗、22%干细胞移植、17%免疫调节(IMiD)药物、15%venetoclax、13%蛋白酶体抑制剂、5%CAR-T细胞疗法和4%PI3K抑制剂治疗。

在100名BTK预治疗MCL的疗效可评估患者中,51名有反应,包括25名CR和26名PR,ORR为51%(95%置信区间:41-61)。在11名BTK初治MCL患者中,9名有反应,包括2次CR和7次PR,导致ORR为82%(95%CI:48-98)。在先前接受过干细胞移植和先前CAR-T治疗的患者中也观察到治疗反应。

中位反应持续时间为18个月(95%置信区间的下限为4.6个月)。所有有反应的MCL患者的中位随访时间为8.2个月(范围为1.0-27.9个月),截至数据截止时,60%(36/60)的反应仍在进行中。

在参与该研究的所有618名患者中,最常见的不良事件是疲劳(23%)、腹泻(19%)、中性粒细胞减少(18%)和皮下瘀斑(17%)。此外,通常与共价BTK抑制剂相关的不良事件发生率很低,大多数为1级或2级。在1期剂量递增期间,没有报告剂量限制性毒性,也未达到最大耐受剂量(MTD)。在1%(n=6)的患者中观察到因药物相关不良事件而永久停药。

关于Pirtobrutinib(LOXO-305)

Pirtobrutinib是一种研究性、高选择性、非共价(可逆)Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。BTK在B细胞抗原受体信号通路中起关键作用,这是正常白细胞(称为B细胞)和恶性B细胞的发育、激活和存活所必需的。BTK是在众多B细胞白血病和淋巴瘤中发现的经过验证的分子靶标,包括慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、Waldenström巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤。目前可用的共价BTK抑制剂不可逆地抑制BTK,这些疗法的长期疗效可能会受到获得性耐药性的限制,最常见的是通过BTKC481突变。在快速生长的具有固有高BTK转换率的肿瘤中,对共价BTK疗法的抵抗可能是靶点抑制不完全的结果。Pirtobrutinib旨在可逆地结合BTK,无论BTK转换率如何,都具有较高的靶标覆盖率,在C481获得性耐药突变存在的情况下保持活性,并避免使共价和研究非共价的发展复杂化的脱靶。

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